Estudio in silico de análogos de monastrol como agentes anticancerígenos inhibidores del receptor Eg5

Abstract

Mediante el diseño de fármacos asistido por computadora DiFAC y herramientas de acoplamiento molecular se evaluó la energía de unión mediante el parámetro de energía libre de Gibbs, así como su modo de acoplamiento molecular in silico de una serie de Dihidropirimidinas 6-18 sustituidas en las posiciones C-2, C-5 y C-6, como inhibidores del receptor Eg5 (código PDB:1Q0B) comparándolos respecto a los fármacos de referencia monastrol 1, oxomonastrol 5 y enastron 3. Los valores de afinidad obtenidos en este estudio resultaron superiores para los ligandos diseñados en comparación a los fármacos de referencia. Además, la analogía estructural entre ambos grupos les permitió interaccionar en una región en común sobre el receptor formado por los residuos E116, E118, R119, W127, N130, I136, P137, Y211 y L214. Por último, mediante el análisis de la relación estructura-actividad se lograron establecer los rangos de los parámetros lipofílicos de los sustituyentes en las posiciones C-2, C-5 y C-6 requeridos para lograr las interacciones y actividad inhibitoria deseadas.

Computer-aided drug design and molecular docking was use to evaluate energy binding by Gibbs free-energy value as well as molecular interactions trough in silico assay of Dihydropyrimidines 6-18 series, substituted on C-2, C-5 and C-6 positions, as inhibitors of the Eg5 receptor (PDB code:1Q0B) comparing them with drugs references monastrol 1, oxomonastrol 5 and enastron 3. Affinity values obtained through this assay were higher for designed ligands compared to reference drugs. Furthermore, structural analogy between both groups allowed them to interact with a common region on the receptor formed by residues E116, E118, R119, W127, N130, I136, P137, Y211 and L214. Finally, through structure-activity relationship analysis, it was possible to establish lipophilic parameters ranges required for substituents on C-2, C-5 and C-6 positions to achieve the desired interactions and inhibitory activity.