Revista Tendencias en Docencia Año 6 e Investigación en Química 2020 Número 6 Estudio teórico de la síntesis de iminas a partir de aldehídos y anilina Navarrete López Alejandra Montserrat*, Azses Buseli Joseph, Ramírez Quirós Yara, Ortiz Romero Vargas María Elba, Salazar Peláez Mónica Liliana Universidad Auto noma Metropolitana, Departamento de Ciencias Ba sicas. Av. San Pablo No. 180, Azcapotzalco, Ciudad de Me xico, C.P. 02200. Me xico. *Autor para correspondencia: amnl@azc.uam.mx Recibido: 28/febrero/2020 RESUMEN En este trabajo mostramos un análisis que hace uso de la Teoría de Funcionales de la Densidad (TFD) para entender el proceso de la síntesis de tres iminas por medio de Aceptado: un método sencillo, eficiente, amigable con el ambiente y de bajo costo a partir de tres 24/octubre/2020 aldehídos (benzaldehído, p-metoxibenzaldehído y p-nitrobenzaldehído) con la anilina. Se analiza el efecto del sustituyente sobre el benzaldehído a partir de un análisis de cargas de Hirshfeld y de los parámetros de reactividad global. Para las iminas sintetizadas se establece la estructura más estable y por lo tanto la más probablemente obtenida, soportando las evidencias experimentales obtenidas por Palabras clave: los espectros de infrarrojo. Para cada una de las reacciones se muestra el estado de TFD, transición que conecta a cada una las iminas obtenidas con los reactivos a través de reactividad, los perfiles de energía libre, correlacionando el resultado con la rapidez de formación iminas de las iminas observada experimentalmente. Keywords: DFT, ABSTRACT reactivity, imines In this work we present an analysis employing Density Functional Theory (DFT) to understand the imines synthesis by a simple, efficient, eco friendly and low cost method, starting from three aldehydes (benzaldehyde, p-methoxybenzaldehyde and p-nitrobenzaldehyde) with aniline. Effect of the substituent over benzaldehyde was analyzed using Hirshfeld charges and global reactivity parameters. For synthetized imines the most stable structure, and then the most probably results predicted were founded, the last ones agree with experimental results by IR spectra. For each reaction, the transition state is shown and connects each obtained imine with reagents through free energy profiles, correlating with velocity of formation and experimental results. Universidad Autónoma Metropolitana Revista tediq 6(6) 578, 2020 Revista Tendencias en Docencia Año 6 e Investigación en Química 2020 Número 6 Introducción pueden formar durante la síntesis de cada una de las tres iminas. Los tiempos de reacción son muy cortos y tienen Las iminas son el resultado de la condensación de aminas una relación con el tipo de sustituyente presente en el con compuestos carbonilo y son especies generalmente sistema aromático del aldehído. El análisis de cargas de estables y/o bien metaestables. Son un grupo funcional o Hirshfeld (Hirshfeld, 1977) refuerza y confirma el sitio en compuesto orgánico con estructura general RR’C=NR’’, que se llevara a cabo el enlace entre el aldehído y la donde R’ puede ser un hidrógeno o un grupo orgánico, anilina y el efecto sobre el tiempo de reacción. El siendo este último caso las llamadas bases de Schiff mecanismo de formación de iminas es confirmado a (Carey 2006). través de la determinación de los intermediarios y de uno de los estados de transición clave en esta reacción. Han sido ampliamente usadas como intermediarios sintéticos en farmacéutica, químicos finos, agroquímicos Metodología colorantes surfactantes y materiales funcionalizados. Algunos derivados ópticamente activos de las iminas Cálculos Químico - cuánticos poseen actividades biológicas multifacéticas tales como antimicrobianas (Suresh et al., 2013), contra el cáncer Todos los cálculos fueron llevados a cabo usando el (Cushman et al., 1991) y antiinflamatorias (Hadjipavlou- programa de estructura electrónica Gaussian09. Las Litina y Geronikaki, 1998). geometrías fueron optimizadas usando el funcional hibrido B3LYP, que es uno de los mejores para el estudio El método tradicional de síntesis de las iminas es por de reacciones orgánicas, el conjunto de base empleado medio de la reacción de aldehídos y cetonas con aminas fue el cc-pVTZ. El análisis vibracional armónico se llevó a que fue desarrollada por Schiff (Layer, 1963). Este cabo para los reactivos, especies intermedias y productos método incluye dos pasos generales: el primero es el para asegurar que las geometrías correspondan al punto ataque nucleofílico al carbonilo por una amina y el mínimo de energía. Los estados de transición se segundo es la remoción de agua. encontraron a través de proponer estructuras pausibles, optimizándolas bajo el esquema TS implementado en Sin embargo, este y otros métodos de síntesis de iminas, Gaussian09 donde la optimización se lleva a cabo usando al igual que otros, están asociados con el uso de la primera y segunda derivada, es decir, siguiendo el disolventes y uso de energía para aumentar la vector propio. temperatura, estos son factores ecológicamente no deseables. Los parámetros de reactividad estudiados son el potencial químico, . Calculado de la siguiente manera: Un método de síntesis simple, ecológicamente seguro, libre de disolvente, con mínimo gasto energético y con la 𝐸𝐻𝑂𝑀𝑂 + 𝐸𝐿𝑈𝑀𝑂 𝜇 = posibilidad de obtener los productos en estados meta 2 estable, son precisamente los procesos mecanoquímicos que realizan las transformaciones químicas y Este parámetro está asociado con la facilidad del sistema fisicoquímicas de las sustancias por medio de la energía para intercambiar densidad electrónica con el entorno. mecánica suministrada. La dureza química; Tres diferentes iminas producidas a partir de 𝜂 = 𝐸𝐿𝑈𝑀𝑂 − 𝐸𝐻𝑂𝑀𝑂, benzaldehído, p-metoxibenzaldehído y p- nitrobenzaldehído cada una reaccionando frente a la anilina han sido sintetizadas a partir de este podemos pensarla como la resistencia de una molécula procedimiento mecanoquímico. La formación de cada para intercambiar densidad electrónica con el medio. una de las iminas ha sido confirmada por los espectros de Otro parámetro importante es la electrofilicidad, , IR. definida como La reactividad química de las moléculas ha sido 𝜇2 ampliamente estudiada y desarrollada bajo el esquema 𝜔 = . 2𝜂 de la Teoría de Funcionales de la Densidad, TFD (Domingo et al., 2016). Se sabe que la reactividad de una Mide la tendencia de un electrófilo para adquirir una molécula está controlada por sus propiedades cantidad extra de densidad electrónica. Finalmente, la electrónicas. nucleofilicidad, 𝑁 = 𝐸 − 𝐸𝑇𝐶𝐸𝐻𝑂𝑀𝑂 𝐻𝑂𝑀𝑂 . En este trabajo presentamos un estudio de la estabilidad de las posibles configuraciones del producto que se Este índice está referido al tetracianoetileno (TCE), el cual es la especie neutra más electrofílica. Universidad Autónoma Metropolitana Revista tediq 6(6) 579, 2020 Revista Tendencias en Docencia Año 6 e Investigación en Química 2020 Número 6 Resultados y discusión los tres casos, el confórmero A es más estable que el B. Sin embargo, estas diferencias de energía no son Estabilidad de las configuraciones particularmente grandes como para descartar la presencia de los confórmeros B. Podriamos señalar que La figura 1 se muestra la reacción general de la formación ambos confórmeros pueden estabilizarse, pero que el de iminas. El estudio se ha realizado a partir del confórmero A podría estar presente en una cantidad un benzaldehído, que llamaremos Reactivo 1 y en poco mayor que B. consecuencia la imina sintetizada a partir de este Reactivo y la anilina será Imina 1. Para la Imina 2, el Tabla 1. Diferencia de energía entre el conformero A y el B de Reactivo 2 es el p-metoxibenzaldehído y el p- cada imina, ∆E (A-B). nitrobenzaldehído es el Reactivo 3 y produce la Imina 3. ∆E Imina (kcal/mol) 1 -6.60 2 -6.38 3 -7.26 Figura 1. La reacción general es la que se muestra. Donde R’ = (1) C6H5, (2) p-C6H4OCH3, (3) p-C6H4NO2. En el aldehído, R = H Energía de formación En la figura 2 se muestran dos posibles conformaciones de las iminas sintetizadas. Las reacciones de aldehídos con aminas son generalmente exotérmicas, sin embargo, observamos de la figura 3 que las energías de formación en este caso son endotérmicas. Esto lo podemos explicar a partir de recordar que el método de síntesis que estamos estudiando requiere de suministrar energía para llevar a cabo la reacción. Es importante recordar que la síntesis se lleva a cabo sin solvente ni aumentando la temperatura por calentamiento, la energía se suministra a través de la molienda mecánica de los reactivos. Figura 3. Relación entre la energía de formación (electrónica) Figura 2. Posibles conformaciones de las iminas sintetizadas. y el tiempo de reacción. Imina 1, 7.5 min; Imina 2, 10 min; Imina 3, 5 min. Podemos obervar que las estructuras espaciales no son planas y que particularmente los confórmeros B, La figura 3 muestra la relación entre la energía de presentan una interacción tipo  - Hidrógeno, forma T. formación con respecto al tiempo de reacción, este Una interación  -  entre los anillos aromáticos no llega tiempo de reacción se determino experimentalmente a a formarse, no es posible tener a los anillos paralelos. partir de la toma de espectros IR cada 2.5 minutos, siguiendo la desaparición de la señal correspondiente al La tabla 1, muestra la diferencia de energía entre los grupo carbonilo y la aparición caracteristica del enlace confórmeros A y B para cada imina producida, estas C=N. La Imina 3 está formada a los 5 minutos y la energía conformaciones corresponden a minimos locales. Para de formación es la más baja. Universidad Autónoma Metropolitana Revista tediq 6(6) 580, 2020 Revista Tendencias en Docencia Año 6 e Investigación en Química 2020 Número 6 Parámetros de reactividad Tabla 3. Carga de Hirshfeld para los átomos de carbono y oxigeno del carbonilo de cada reactivo. La reactividad de moléculas orgánicas ha sido 3 ampliamente estudiada a través de índices de reactividad Reactivo 1 2 basados en la TFD, algunos de los más relevantes para el C 0.136 0.127 0.144 estudio de reactividad orgánica se presentan en la tabla 2. Estos índices nos dan una idea de cómo reaccionara el O -0.250 -0.261 -0.234 reactivo frente a la anilina para la formación de la imina correspondiente. Energía de activación El potencial químico, revela que el p-nitrobenzaldehído El mecanismo de reacción consta de al menos 3 especies es mejor aceptor de electrones de entre los tres reactivos, intermdiarias y 4 estados de transición. Sin embargo, el siendo el reactivo 2 el de menor disposición para aceptar segundo estado de transición, junto con la formación del electrones. De la tabla 2, vemos que el reactivo 3 es el que hemiaminal son pasos claves para entender la rapida muestra menor resistencia a intercambiar densidad formación de la Imina 3 sobre las otras dos y el efecto del electrónica, siendo el más duro el reactivo 1. Para evaluar sustituyente. La energía de activación para llegar al la electrofilicidad de una molécula, tenemos que si 𝜔 > estado de transición, TS2 se muestra en la tabla 4. 1.5 eV es considerada como fuerte electrófilo. Así tenemos que los reactivos son fuertes electrófilos. Tabla 4. Sobre el carbonilo . Mientras que la anilina es considerada como un electrófilo marginal al tener un valor de 0.78 eV. ∆E (TS2) Imina (kcal/mol) De igual manera, para el índice de nucleofilicidad tenemos una escala que nos indica la fuerza nucleofilica. 1 -76.67 -62.75 Los reactivos 2 y 3 son considerados moderados, 2 -86.10 -48.95 mientras que el reactivo 3, es un nucleofilo marginal. La 3 -49.12 -33.89 anilina es un fuerte nucleofilo, N = 3.72 eV Tabla 2. Parámetros de reactividad global para los reactivos Observamos que la formación de la Imina 3 se ve tres aldehídos reaccionaron frente a la anilina. favorecida sobre las Iminas 1 y 2 por la menos energía de activación que presenta el estado de transición, Reactivo 𝜇 𝜂 𝜔 𝑁 asimismo la formación del hemiaminal energeticamente (eV) (eV) (eV) (eV) se alcanza al haber una brecha de solo 34 kcal/mol. 1 -4.63 5.20 2.06 2.18 Conclusiones 2 -4.17 4.98 1.75 2.75 Estudiamos la reacción y estabilidad de tres iminas 3 -5.59 4.47 3.50 1.59 sintetizadas a partir de un método amigable con el medio ambiente, el cual está libre de solventes y no se aumenta la temperatura por calentamiento del sistema de Cargas de Hirshfeld reacción. A través de los cálculos de estructura El análisis de carga nos da una idea de la distribusión electrónica, pudimos establecer el confórmero más electronica dentro de la molecula, dando la pauta para probablemente producido. Sin embargo, es posible visualizar los atomos que han incrementado el número encontrar una cantidad casi equimolar de ambos de electrones y en los cuales existe deficiencia. Samos confórmeros en los tres casos, pues cabe recordar que el que la reacción se lleva a cabo desde el nitrógeno de la error de cálculo está en el 3%. Calculando la energía de amina hacia el carbonilo. En la tabla 3, se muestra la carga formación a partir de las energías electrónicas de los de los átomo de C y de O del carbonilo para cada reactivo. productos y reactivos observamos el carácter El Reactivo 2 tiene al grupo metoxi en posición para , este endotérmico de la reacción, es necesario suministrar grupo ha inducido el aumento de la densidad electrónica energía a través de un procedimiento mecánico. en el anillo y en el carbonilo, lo cual se puede confirmar Encontramos que la energía de formación muestra una con la mayor carga en el átomo de oxígeno. El efecto clara correspondencia con el tiempo de reacción contrario es observado para el reactivo 3, el grupo nitro determinado experimentalmente, donde se observa que saca densidad electrónica y por lo tanto la carga del la Imina 3 se forma rápidamente, en 5 minutos con la átomo de oxígeno del carbonilo es la menor. menos energía de formación. Los parámetros de reactividad explican el comportamiento de los reactivos involucrados y las cargas de Hirshfeld corroboran el Universidad Autónoma Metropolitana Revista tediq 6(6) 581, 2020 Revista Tendencias en Docencia Año 6 e Investigación en Química 2020 Número 6 efecto del sustituyente en el benzaldehído, propiciando Referencias el aumenta de carga electrónica en el sistema por parte del grupo metoxilo y al ser la anilina un nucleofilo la Carey F.A. (2006). Química Orgánica, 6ta. Ed. Mc Graw reacción es más lenta. Lo contrario ocurre con el grupo Hill, p. 738-739. nitro, que extrae carga del sistema facilitando el ataque Cushman M., Nagarathnam D., Gopal D., Chakraborti A. K., nucleofilico de la anilina. Finalmente, la formación de la Lin C. M., Hamel E. (1991). Synthesis and evaluation of Imina 3 se da, junto con las evidencias ya mencionadas, stilbene and dihydrostilbene derivatives as potential por una baja energía de activación hacia el estado de anticancer agents that inhibit tubulin polymerization. J. transición para finalmente obtener una imina estable que Med. Chem., 34: 2579-2588. ha sido caracterizada con espectroscopia IR. Domingo L.R., Ríos-Gutiérrez M., Pérez P. (2016). Es importante señalar que el efecto de los sustituyentes Applications of the conceptual density functional theory es muy claro en esta síntesis de iminas, el benzaldehído indices to organic chemistry reactivity. Molecules, 21: al no tener grupos activantes ni desactivantes, 748-770. permanece como una especie intermedia en reactividad en comparación con los otros dos reactivos estudiados. Hadjipavlou-Litina D.J., Geronikaki A.A. (1998). Thiazolyl Como de trabajo futuro, podemos estudiar el efecto de las and benzothiazolyl Schiff bases as novel possible posiciones de los grupos metoxi y nitro sobre la energía lipoxygenase inhibitors and antiinflammatory agents. de formación, los tiempos de reacción y si cambian los Synthesis and biological evaluation. Drug Des. Discov., 15: parámetros de reactividad, así como refinar el 199-206. mecanismo de reacción en la producción de iminas por Hirshfeld F.L. (1977). Bonded-atom fragments for acción mecanoquímica. describing molecular charge densities. Theoretica chimica acta, 44: 129-138. Agradecimientos Layer R.W. (1963). The chemistry of imines. Chemical Los autores de este trabajo agradecemos al Laboratorio Reviews, 63: 489–510. de Supercómputo y Visualización en Paralelo (LSVP) de la Universidad Autónoma Metropolitana, Unidad Suresh R., Kamalakkannan D., Ranganathan K., Iztapalapa por las facilidades en el uso de recursos de Arulkumaran R., Sundararajan R., Sak-thinathan S.P. computo, así como del código computacional. AMN-L (2013). Solvent-free synthesis, spectral correlations and agradece a PRODEP por el apoyo recibido a través de la antimicrobial activities of some aryl imines. Spectrochim. convocatoria para Nuevos Profesores de Tiempo Acta Part A, 101: 239 -248. Completo. Universidad Autónoma Metropolitana Revista tediq 6(6) 582, 2020