Identificación y evaluación computacional de compuestos con posible actividad inhibitoria de desacetilasas de histonas

Abstract

Uno de los tumores más frecuentes que afectan al sistema nervioso son los glioblastomas. Para su tratamiento se utilizan de forma combinada quimioterapia, radioterapia y cirugía, aunque la sobrevivencia de estos pacientes es limitada, por lo que se requieren nuevas alternativas terapéuticas. En los glioblastomas, se han reportado alteraciones en la expresión de enzimas que participan en la desacetilación de histonas (HDAC), un proceso epigenético involucrado en la carcinogénesis y su tratamiento. El objetivo del presente trabajo fue identificar compuestos con actividad inhibitoria de HDAC de la clase I a partir de una base de 50,240 compuestos comerciales. De ellos sólo el 76% mostró una solubilidad teórica suficiente para estudios experimentales, estos se ensayaron por docking computacional en el sitio activo de las HDAC. La estructura de los casi 1,500 compuestos con puntajes estadísticamente significativos, fue ajustada dentro del sitio activo para optimizar sus interacciones con el receptor por minimización de energía. Se analizaron los mejores 169 puntajes resultantes, de acuerdo a sus contactos con la HDAC para seleccionar a los mejores 15 candidatos. A seis de ellos se les realizaron simulaciones de dinámica molecular y se determinó su toxicidad teórica. Dado que existen varias isoformas de HDAC clase I, adicionalmente se analizó la conservación de los aminoácidos del sitio de interacción con los compuestos, para predecir la selectividad de la inhibición a cada isoforma. Los compuestos seleccionados se analizarán como inhibidores de HDAC experimentalmente y podrían ser precursores de fármacos que contribuyan al tratamiento de glioblastomas y otros tipos de cáncer.

Glioblastomas are the most frequent type of cancer in the nervous system. Current treatments include a combination of chemotherapy, radiotherapy, and surgery, but the patient survival is short, so clearly new approaches are needed. In this type of tumors, histone deacetylase (HDAC) expression is altered, making this enzyme a possible therapeutic target. Previously we reported the design, synthesis, and assay of valproic acid derivatives for inhibition of HDAC, but with low solubility. In this work, several compounds with inhibitory function on class I HDAC were identified, starting with a chemotheque of more than 50 thousand compounds and selecting those with enough solubility as judged by theoretical logP values, yielding 76% of the molecules. They were computationally docked to the active site of HDAC2 as representative of class I of these enzymes. Those with statistically significant scores were energy minimized in the active site to obtain even better binding poses. Six compounds were selected from the best 169 scores to be submitted to molecular dynamics simulations in the binding region, and their theoretical toxicity was determined. Amino acid conservation in the active site of the different HDAC isoforms were compared to predict if inhibition would be selective or general to class I enzymes. The resulting compounds will be experimentally assayed as potential drugs against glioblastomas and other types of cancer.