Maestría en Ingeniería de Procesos
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- Spatio-temporal simulation of intracellular Ca2+ dynamics during Shigella invasion(Universidad Autónoma Metropolitana (México). Unidad Azcapotzalco. Coordinación de Servicios de Información., 2019-06) Ornelas Guevara, RobertoShigellosis is an important problem of public health worldwide. It is mainly caused by the ingestion of food or water contaminated with Shigella. After its ingestion, this bacterium invades the colon and causes an intense inflammatory reaction, leading to destruction of the epithelial tissue. During invasion of the epithelial cells, Shigella induces atypical Ca2+ signals; however, it is not clear how these signals are generated or how to control them (Tran Van Nhieu et al., 2013). It is well known that cells use Ca2+ as a second messenger to control a wide array of cellular functions, including reorganisation of the cytoskeleton, inflammatory responses and cellular death (Sun et al., 2017). In this line, it has been reported that the perturbation of cellular Ca2+ homeostasis caused by Shigella facilitates the entrance of the bacterium and its dispersion to adjacent cells, leading to apoptosis and destruction of the intestinal epithelium. In particular, the bacterium induces local responses, localised in the invasion area (Tran Van Nhieu et al., 2013), as well as global responses, that spread in the whole invaded cell. The local versus global character of the responses plays a crucial role in the cytotoxicity of the bacteria, since a high and sustained Ca2+ elevation can lead to cellular death and could limit the dissemination of the bacteria. Preliminary work regarding the atypical calcium responses caused by Shigella was carried out by Tran Van Nhieu et al. (2013) and Sun, et al (2017), using experimental methods and mathematical modelling. Nevertheless, the models that have been proposed do not take into account the Ca2+ coming from the extracellular space, which has been demonstrated to have a crucial contribution to the Ca2+ responses. In this work we present a reactive-diffusive mathematical model that takes into account extracellular Ca2+ entry through ion channels located in the cell membrane (ROCC, SOCC), Ca2+ exchanges with the endoplasmic reticulum, as well as Ca2+ and IP3 diffusion through the cytosol. The proposed model is capable to reproduce the calcium oscillations in the cytosol and in the endoplasmic reticulum observed in healthy cells, as well as the atypical calcium responses caused by Shigella. The model also allow us to analyse the global or local character of the cytosolic calcium responses during bacterial invasion. Simulations using the proposed model showed that the rate of IP3 synthesis is a bifurcation parameter that changes the stability of the system and that the entrance to the oscillatory regime has a dependence on the operation of ROCC and SOCC. Furthermore, spatio-temporal simulations showed that plasma membrane channels are clearly related to the global/local character of the calcium responses, which suggest that extracellular calcium entry through plasma membrane channels, particularly SOCC, could be a point of control of the bacterial invasion. Cytosolic calcium responses during bacterial invasion. Simulations using the proposed model showed that the rate of IP3 synthesis is a bifurcation parameter that changes the stability of the system and that the entrance to the oscillatory regime has a dependence on the operation of ROCC and SOCC. Furthermore, spatio-temporal simulations showed that plasma membrane channels are clearly related to the global/local character of the calcium responses, which suggest that extracellular calcium entry through plasma membrane channels, particularly SOCC, could be a point of control of the bacterial invasion.
- Modelado de la participación del Adenosín Trifosfato (ATP) en la actividad eléctrica de las células alfa (α) del páncreas(Universidad Autónoma Metropolitana (México). Unidad Azcapotzalco. Coordinación de Servicios de Información., 2018-10) Perez Ramirez, Karen KarinaEsta tesis tiene como objetivo proponer un modelo computacional que permita entender la participación del adenosín trifosfato (ATP) en la autorregulación de la célula alfa del páncreas, enfocándose tanto en su actividad eléctrica como en su metabolismo mitocondrial. Las herramientas de modelado y simulación de procesos han sido aplicadas para modelar el funcionamiento celular, donde se hace uso de balances de materia, cinética enzimática así como fenómenos de transporte (difusión facilitada). Los sistemas de ecuaciones diferenciales ordinarias obtenidos son resueltos utilizando métodos numéricos tales como Runge-Kutta y analizados numéricamente mediante diagramas de bifurcación. El modelo computacional propuesto relaciona la actividad eléctrica y el metabolismo mitocondrial por medio de los mensajeros ATP y calcio intracelular (Ca2+) Los resultados mostraron un comportamiento en contra fase de las dinámicas de ATP y (Ca2+). Se obtuvieron ráfagas de potenciales de acción, así como oscilaciones de (Ca2+) que se encuentran dentro de rangos fisiológicos. Con el fin de simular el estímulo externo que la concentración de glucosa ejerce sobre la célula alfa, se analizaron dos parámetros de bifurcación, uno que representa la ruta glucolítica (kgly), y otro que representa la cantidad total de nucleótidos de adenina en el citosol (AcTOT). Se observó que el parámetro kgly no reproduce el comportamiento conocido de la célula alfa ante diferentes niveles de glucosa, mientras que el parámetro (AcTOT) sí. Más aún, este análisis numérico permite relacionar las variaciones en el nivel de ATP y de la conductancia de los canales de potasio sensibles al ATP (gkATP) con la presencia de ráfagas intermitentes de potenciales de acción a baja glucosa, tal como se ha observado en experimentos realizados sobre células alfa aisladas, además de que sugiere que los nucleótidos de adenosina actúan como moduladores en la autorregulación celular.
- Simulation of the spatial Ca2+ dynamics in cardiac cells(Universidad Autónoma Metropolitana (México). Unidad Azcapotzalco. Coordinación de Servicios de Información., 2018-03) Romero Campos, Hugo EnriqueEn años recientes se ha verificado que el metabolismo mitocondrial y la dinámica de Ca2+ se encuentran acoplados de forma compleja, lo cual se debe a la capacidad de la mitocondria de captar, almacenar y liberar iones Ca2+, así como a la activación del metabolismo energético por el Ca2+ mitocondrial. En los cardiomiocitos (células cardiacas), la alta demanda energética y la regulación del Ca2+ sobre el acople excitacióncontracción, vuelven determinante la interrelación entre los procesos antes mencionados. Incluso, el problema de la dinámica de Ca2+ y el metabolismo mitocondrial se ha definido como uno de los campos centrales en la fisiología y patología cardiacas. En este sentido, los métodos experimentales han enfrentado grandes dificultades para medir Ca2+ mitocondrial dinámico dentro de la estructura celular de los cardiomiocitos, lo que ha llevado a resultados experimentales controversiales. En el presente trabajo, la relación entre la dinámica de Ca2+ y el metabolismo mitocondrial se abordó mediante un enfoque de modelado y simulación. Además, dado que los cardiomiocitos presentan incrementos de Ca2+ altamente heterogéneos, por su estructura celular, la investigación se centró en el aspecto espacial. Así, la hipótesis de investigación es que, en los miocitos cardiacos, la localización de la mitocondria con respecto al espacio diádico determina los cambios en la dinámica de calcio y el metabolismo mitocondrial. En una primera etapa, se utilizó un modelo recientemente publicado (Wacquier et al., 2016) que describe la interrelación entre la señalización del Ca2+ y el metabolismo mitocondrial en células no excitables para desarrollar un modelo mitocondrial (MM) capaz de reproducir las características particulares de la mitocondria en las células cardiacas. En la segunda etapa se utilizó un enfoque de modelado compartamental con el fin de tomar en cuenta los aspectos espaciales, y se obtuvo un modelo acoplado (CM) integrado por el MM y un modelo de miocito ventricular humano (Grandi, Pasqualini, and Bers, 2010). Finalmente, el nuevo modelo integral se utilizó para demostrar que la posición de la mitocondria tiene un efecto significativo en la dinámica del Ca2+ y el metabolismo mitocondrial, lo anterior se realizó mediante el análisis de tres escenarios que corresponden distribuciones e interacciones particulares entre la mitocondria y los compartimentos intracelulares del modelo de célula cardiaca.
- Estudio teórico de oscilaciones de Ca2+ de celulas alfa(Universidad Autónoma Metropolitana (México). Unidad Azcapotzalco. Coordinación de Servicios de Información., 2017-07) Olivos Santes, EdgarExiste un problema a nivel mundial de sobrepeso y obesidad, que está muy ligado con la diabetes mellitus tipo 2. En países en vías de desarrollo, como México este problema está en aumento y presente desde niños hasta adultos (Ureña-Bogarín, et al., 2015). El papel que juega el islote de Langerhans es determinante en el desarrollo de esta enfermedad. La importancia del estudio de las células alfa radica en el papel que juegan en la regulación de glucosa en la sangre (Bergsten, 2014). A pesar de este vital trabajo que desempeñan, el conocimiento de esta célula es poco, ya que durante muchos años la mayoría de los estudios referentes a la diabetes se encaminaron hacia las células beta, por lo que aún queda mucho por descubrir en el campo de las células alfa. Algunas de las limitantes que se han presentado para el estudio de las células alfa son que se encuentran en menor proporción que las células beta dentro del islote de Langerhans, además de que las células alfa se ubican en su mayoría en la periferia de este islote, por lo que las técnicas utilizadas para su estudio dañan la membrana del islote pudiendo dañarlas. Aunado a la escasez de estudios experimentales, el estudio teórico de la célula y de su comportamiento oscilatorio es mínimo. Por ello, este trabajo abordará tal aspecto, con el fin de aportar un mayor entendimiento de este proceso. Una de las principales tareas de este proyecto es proponer un modelo matemático que relacione la concentración de ATP, la actividad eléctrica y las oscilaciones de Ca2+, con el fin de analizar ciertas características del comportamiento de las oscilaciones simuladas en relación a las observadas en trabajos experimentales reportados; algunas características interesantes son la amplitud, frecuencia o Ca2+ acumulado.