Simulation of the spatial Ca2+ dynamics in cardiac cells

Abstract

En años recientes se ha verificado que el metabolismo mitocondrial y la dinámica de Ca2+ se encuentran acoplados de forma compleja, lo cual se debe a la capacidad de la mitocondria de captar, almacenar y liberar iones Ca2+, así como a la activación del metabolismo energético por el Ca2+ mitocondrial. En los cardiomiocitos (células cardiacas), la alta demanda energética y la regulación del Ca2+ sobre el acople excitacióncontracción, vuelven determinante la interrelación entre los procesos antes mencionados. Incluso, el problema de la dinámica de Ca2+ y el metabolismo mitocondrial se ha definido como uno de los campos centrales en la fisiología y patología cardiacas. En este sentido, los métodos experimentales han enfrentado grandes dificultades para medir Ca2+ mitocondrial dinámico dentro de la estructura celular de los cardiomiocitos, lo que ha llevado a resultados experimentales controversiales. En el presente trabajo, la relación entre la dinámica de Ca2+ y el metabolismo mitocondrial se abordó mediante un enfoque de modelado y simulación. Además, dado que los cardiomiocitos presentan incrementos de Ca2+ altamente heterogéneos, por su estructura celular, la investigación se centró en el aspecto espacial. Así, la hipótesis de investigación es que, en los miocitos cardiacos, la localización de la mitocondria con respecto al espacio diádico determina los cambios en la dinámica de calcio y el metabolismo mitocondrial. En una primera etapa, se utilizó un modelo recientemente publicado (Wacquier et al., 2016) que describe la interrelación entre la señalización del Ca2+ y el metabolismo mitocondrial en células no excitables para desarrollar un modelo mitocondrial (MM) capaz de reproducir las características particulares de la mitocondria en las células cardiacas. En la segunda etapa se utilizó un enfoque de modelado compartamental con el fin de tomar en cuenta los aspectos espaciales, y se obtuvo un modelo acoplado (CM) integrado por el MM y un modelo de miocito ventricular humano (Grandi, Pasqualini, and Bers, 2010). Finalmente, el nuevo modelo integral se utilizó para demostrar que la posición de la mitocondria tiene un efecto significativo en la dinámica del Ca2+ y el metabolismo mitocondrial, lo anterior se realizó mediante el análisis de tres escenarios que corresponden distribuciones e interacciones particulares entre la mitocondria y los compartimentos intracelulares del modelo de célula cardiaca.

It is well known that mitochondrial metabolism is linked to Ca2+ dynamics in a complex manner. This relation underlies on the capacity of mitochondria to uptake, release and storage Ca2+ as well as on the activation of the energetic metabolism by mitochondrial Ca2+. In cardiomyocytes (cardiac cells) this interplay becomes very important because of both the high energy demand (tissue-characteristic) and the regulation of excitationcontraction coupling by Ca2+. Ca2+ dynamics and mitochondrial metabolism has been defined as a key issue in cardiac physiology and pathology. However, experimental methods have strong limitations due to the difficulties in measuring dynamic mitochondrial Ca2+ in the intricated cellular structure of cardiomyocytes, leading to controversial experimental results. In the present project the relationship between Ca2+ dynamics and mitochondrial metabolism was addressed by modelling and simulation approach. Since in cardiomyocytes, Ca2+ increases are highly heterogeneous due to the cell structure, spatial aspects are considered as a main aspect. In fact, the working hypothesis is that the location of mitochondria with respect to Ca2+ channels plays a crucial role in determining the kinetics of Ca2+ changes and metabolism. As a first step, a previous model that properly describes the coupling between Ca2+ signalling and mitochondrial metabolism in a non-excitable cells (Wacquier et al., 2016) was used as a base to develop a new mitochondrial model (MM) able to account for the particular features of mitochondria in cardiac cells. In a second step, a compartmental modelling approach was used to account for the spatial aspects, so a coupled model (CM) was developed with the MM inside a model of a human ventricular myocyte (Grandi, Pasqualini, and Bers, 2010). Finally, the whole new model was used to prove that mitochondrial position has significant effect on Ca2+ dynamics and mitochondrial metabolism through the design of three scenarios corresponding to particular distributions and interactions between mitochondria and other intracellular compartments of the cardiac cell model.