Modelado de la participación del Adenosín Trifosfato (ATP) en la actividad eléctrica de las células alfa (α) del páncreas
Resumen
Esta tesis tiene como objetivo proponer un modelo computacional que permita entender la participación del adenosín trifosfato (ATP) en la autorregulación de la célula alfa del páncreas, enfocándose tanto en su actividad eléctrica como en su metabolismo mitocondrial. Las herramientas de modelado y simulación de procesos han sido aplicadas para modelar el funcionamiento celular, donde se hace uso de balances de materia, cinética enzimática así como fenómenos de transporte (difusión facilitada). Los sistemas de ecuaciones diferenciales ordinarias obtenidos son resueltos utilizando métodos numéricos tales como Runge-Kutta y analizados numéricamente mediante diagramas de bifurcación. El modelo computacional propuesto relaciona la actividad eléctrica y el metabolismo mitocondrial por medio de los mensajeros ATP y calcio intracelular (Ca2+) Los resultados mostraron un comportamiento en contra fase de las dinámicas de ATP y (Ca2+). Se obtuvieron ráfagas de potenciales de acción, así como oscilaciones de (Ca2+) que se encuentran dentro de rangos fisiológicos. Con el fin de simular el estímulo externo que la concentración de glucosa ejerce sobre la célula alfa, se analizaron dos parámetros de bifurcación, uno que representa la ruta glucolítica (kgly), y otro que representa la cantidad total de nucleótidos de adenina en el citosol (AcTOT). Se observó que el parámetro kgly no reproduce el comportamiento conocido de la célula alfa ante diferentes niveles de glucosa, mientras que el parámetro (AcTOT) sí. Más aún, este análisis numérico permite relacionar las variaciones en el nivel de ATP y de la conductancia de los canales de potasio sensibles al ATP (gkATP) con la presencia de ráfagas intermitentes de potenciales de acción a baja glucosa, tal como se ha observado en experimentos realizados sobre células alfa aisladas, además de que sugiere que los nucleótidos de adenosina actúan como moduladores en la autorregulación celular. The objective of the present thesis is to propose a computational model to understand the participation of adenosine triphosphate (ATP) in the self-regulation of the alpha cell of the pancreas, focusing both on its electrical activity and on its mitochondrial metabolism. Modeling and simulation tools have been applied to model the cellular function. In order to propose mathematical models, I used mass balances, enzymatic kinetics and transport phenomena (diffusion). The systems of ordinary differential equations were solved using numerical methods as such as Runge-Kutta and were analyzed numerically using bifurcation diagrams. The computational model proposed relates electrical activity and mitochondrial metabolism through both messengers ATP and intracellular calcium (Ca2+).The results showed a behavior in opposite phase of ATP and Ca2+ dynamics. Bursts of action potentials were obtained, as well as Ca2+ oscillations in physiological ranges. In order to simulate the stimulatory effect of external glucose concentrate in alpha cell, we analyzed two bifurcation parameters, one representing the glycolytic pathway (kgly), and other, representing the total adenine nucleotides in the cytosol (AcTOT). We obtained that the kgly parameter cannot reproduce the known behavior of alpha cell at different glucose levels, whereas the AcTOT parameter does. Moreover this analysis allowed us to relate variations on ATP (gkATP) level and conductance of ATP-dependent K +channels with intermittent burst of action potentials at low glucose as it has been reported by experiments done about isolated alpha cell. Our results also point out the role of adenosine nucleotides as modulator of alpha cell activity.